Жесткое нафтальное кольцо заменено гибким десятигидронафтальным циклом с двойной связью на конце вне кольца, гибкая цепочечная α,β-ненасыщенная амидная группа заменена на α,β-ненасыщенную γ-бутиролактонную структуру. Было спроектировано и синтезировано 25 гибридных соединений, являющихся молекулярно структурными аналогами андуляцетина AG-Sn (n=1~25), общий выход за 11 ступеней реакции составил 29%~35%. Все гибридные соединения новые. Антитуморная активность гибридных соединений была исследована методом MTT. Результаты показали, что структура α,β-ненасыщенного амидного звена существенно влияет на противораковую активность гибридов. Гибридные соединения с жесткими, стерически объемными, высоким напряжением заместителями на атоме азота амидной связи включают AG-S2, AG-S4, AG-S5, AG-S6, AG-S7, AG-S16, которые, как и андуляцин (AG), демонстрируют хорошую антитуморную активность против клеток рака головного мозга крыс (C6), человеческой клеточной линии гепатоцеллюлярной карциномы (HepG-2), клеток аденокарциномы толстой кишки человека (Caco2), клеток злокачественной меланомы человека (A-375) и клеток рака молочной железы человека (MDA-MB-231), показывая широкий спектр противоракового действия. Среди них гибрид AG-S2 проявляет наибольшую активность против C6 с IC₅₀ (0.9±0.2) мкмоль/л, что в 10 раз выше, чем у AG; активность шести соединений против HepG-2 выше, чем у AG. Исследование структуры-активности показало, что амиды с двойным заместителем на атоме азота α,β-ненасыщенного амидного звена обычно обладают лучшей противораковой активностью. Результаты показывают, что метод молекулярного структурного сходства является эффективным способом поиска новых кандидатных молекул лекарств.

молекулярное структурное сходство; андуляцин; противоопухолевое; дизайн лекарств; синтез лекарств