Un cycle naphtalène rigide a remplacé un cycle tétrahydronaphtalène trans flexible avec une double liaison terminale hors cycle, et un amide α,β-insaturé en chaîne flexible a remplacé la structure de γ-butyrolactone α,β-insaturée, permettant la conception et la synthèse de 25 hybrides en tant que composés structurellement similaires à la molécule de l'andrographolide AG-Sn (n=1~25), avec un rendement global de réaction en 11 étapes de 29 % à 35 %. Tous les hybrides sont nouveaux. L'activité antitumorale des hybrides a été évaluée par la méthode MTT. Les résultats expérimentaux révèlent que la structure de l'amide α,β-insaturé a une influence importante sur l'activité anticancéreuse des hybrides. Les hybrides avec des substituants rigides, volumineux et hautement tendus sur l'atome d'azote de la liaison amide, incluant AG-S2, AG-S4, AG-S5, AG-S6, AG-S7, AG-S16, similaires à l'andrographolide (AG), présentent une bonne activité antitumorale contre les cellules de gliome de rat (C6), les cellules du carcinome hépatocellulaire humain (HepG-2), les cellules d'adénocarcinome du côlon humain (Caco2), les cellules de mélanome malin humain (A-375) et les cellules de cancer du sein humain (MDA-MB-231), montrant une large activité anticancéreuse. Parmi eux, l'hybride AG-S2 a présenté la meilleure activité anticancéreuse contre C6 avec une valeur IC₅₀ de (0,9±0,2) μmol/L, soit dix fois celle d'AG ; ces six composés ont une activité inhibitrice plus élevée contre HepG-2 que AG. L'étude de la relation structure-activité a montré que les hybrides avec substitution double sur l'azote du lien amide α,β-insaturé ont généralement une meilleure activité anticancéreuse. Ces résultats montrent que la méthode de similarité structurale moléculaire est une voie efficace pour la recherche de nouvelles molécules candidates au médicament.

Similarité de forme structurelle moléculaire;andrographolide;antitumoral;conception de médicaments;synthèse de médicaments