Le cycle naphtalène rigide a été substitué à un cycle décahydronaphtalène trans flexible avec une double liaison terminale hors cycle, et l'amide α,β-insaturé en chaîne flexible a été remplacé par une structure α,β-insaturée γ-butyrolactone. Vingt-cinq hybrides ont été conçus et synthétisés comme composés similaires à la structure moléculaire de l'andrographolide AG-Sn (n=1~25), avec un rendement global de 29%~35% sur 11 étapes. Tous les composés hybrides sont nouveaux. L'activité antitumorale des composés hybrides a été évaluée par la méthode MTT. Les résultats montrent que la structure amide α,β-insaturée influence significativement l'activité anticancéreuse des hybrides. Les hybrides possédant des substituants rigides, volumineux et sous tension sur l'atome d'azote de la liaison amide comprennent AG-S2, AG-S4, AG-S5, AG-S6, AG-S7, AG-S16 et andrographolide (AG), et présentent une bonne activité antitumorale contre les cellules de gliome de rat (C6), les cellules cancéreuses du foie humain (HepG-2), les cellules adénocarcinomes du côlon humain (Caco2), les cellules de mélanome malin humain (A-375) et les cellules cancéreuses du sein humain (MDA-MB-231), montrant une large activité anticancéreuse. Parmi eux, l'hybride AG-S2 présente la meilleure activité anticancéreuse contre C6 avec une IC₅₀ de (0.9±0.2) μmol/L, soit dix fois supérieure à AG; ces 6 composés ont une activité inhibitrice supérieure à AG sur HepG-2. L'étude de la relation structure-activité révèle que les hybrides avec double substitution sur l'atome d'azote de la liaison amide α,β-insaturée ont généralement une meilleure activité anticancéreuse. Ces résultats montrent que la méthode de similarité de forme de structure moléculaire est une approche efficace pour rechercher de nouvelles molécules candidates.

similarité de forme de structure moléculaire; andrographolide; antitumoral; conception de médicaments; synthèse de médicaments