Rigid naphthalen-Ringe wurden durch flexible trans-dekahidronaphthalen-Ringe mit einer Doppelbindung am äußeren Ende ersetzt, und flexible kettenförmige α,β-ungesättigte Amide wurden durch eine α,β-ungesättigte γ-Butyrolacton-Struktur ersetzt. Es wurden 25 Hybride als molekular strukturell ähnliche Verbindungen zu Andrographolid AG-Sn (n=1~25) entworfen und synthetisiert, mit einer Gesamtausbeute von 29%~35% über 11 Reaktionsschritte. Alle Hybride sind neue Verbindungen. Die antitumorale Aktivität der Hybride wurde mittels MTT-Methode bewertet. Die Ergebnisse zeigen, dass die α,β-ungesättigte Amidstruktur einen bedeutenden Einfluss auf die antikanzerogene Aktivität der Hybride hat. Hybride Verbindungen mit starren, sterisch gehinderten, hochgespannten Substituenten am Stickstoffatom der Amidbindung umfassen AG-S2, AG-S4, AG-S5, AG-S6, AG-S7, AG-S16, die wie Andrographolid (AG) gute antitumorale Aktivität gegen Ratten-Gliomzellen (C6), humane Leberkrebszellen (HepG-2), humane kolorektale Adenokarzinomzellen (Caco2), humane maligne Melanomzellen (A-375) und humane Brustkrebszellen (MDA-MB-231) zeigen und ein breites antikanzerogenes Aktivitätsspektrum aufweisen. Von diesen zeigt der Hybrid AG-S2 die hervorstechendste antikanzerogene Aktivität gegen C6 mit einem IC₅₀-Wert von (0,9±0,2) μmol/L, der zehnmal höher ist als der von AG; diese 6 Verbindungen zeigen eine höhere Inhibitionsaktivität gegen HepG-2 als AG. Struktur-Wirkungs-Beziehungen zeigen, dass Hybride mit doppelt substituiertem Stickstoffatom der α,β-ungesättigten Amidbindung allgemein eine bessere antikanzerogene Aktivität besitzen. Die Ergebnisse zeigen, dass die Methode der molekularen Strukturoberflächensimilarität ein effektiver Weg ist, um neue potenzielle Wirkstoffmoleküle zu finden.

molekulare Strukturoberflächensimilarität; Andrographolid; antitumoral; Wirkstoffdesign; Wirkstoffsynthese